中国经济网版权所有 中国经济网新媒体矩阵 网络广播视听节目许可证（0107190）（京ICP040090） 近年来，流行“轻断食”趋势。人们调节进餐时间是为了防止饥饿、调动脂肪、稳定血糖并清除体内的废物代谢物。这背后的原因是什么？ 11月13日，复旦大学雷群英团队在国际学术期刊《自然》在线发表研究论文，给出了解释。这项历时近10年的研究首次揭示了乙酰辅酶A作为“代谢信使”的非经典功能。它打破了传统认识，发现其可以直接调控线粒体自噬，为克服胰腺癌KRAS抑制剂耐药性提供了新的靶点治疗途径，并在代谢生物学与肿瘤学的交叉领域取得了突破性进展。规格实际上，当细胞缺乏营养时，就会发出一种叫做“乙酰辅酶A”的“神秘信使”。它绕过科学家熟知的两条营养传感“经典主干道”AMPK和mTOR，独特地将“饥饿”信号直接发送到细胞的能量工厂——线粒体，并指挥“哨兵”NLRX1做出反应。这一发现不仅解释了适度饥饿如何诱发体内积极反应，也为未来对抗代谢性疾病、癌症甚至延缓衰老开辟了一条新的、富有想象力的研究路径。复旦大学基础医学院/肿瘤研究所教授雷群英回忆，2016年底，他和团队成员立下一面“旗帜”：开展不依赖经典代谢传感途径的创新研究。研究团队模仿人体“轻度饥饿”环境，开发出营养成分接近过夜饥饿的培养基人体的。实验结果显示，线粒体自噬显着启动，但AMPK和mTOR这两个公认的“细胞营养感知管家”此时并没有反应。 “这表明，在未被发现的细胞中隐藏着一个‘新通道’，它在生理饥饿期间专门调节线粒体自噬。”雷群英说道。这一突破给团队注入了很大的信心。然而，为了说服审稿人，需要找到更确凿的证据来阐明乙酰辅酶A在何处发挥作用。肿瘤研究所助理研究员张一凡说：“为了获得足够的数据，我们开启了‘疯狂’的细胞培养模式。实验室的细胞柜里摆满了培养皿，最多同时培养200个板的细胞。”真正的挑战是从如此大量的基因中找到唯一的“钥匙”。该团队利用全基因组CRISPR/CAS9筛选技术进行了“大海捞针”搜索20000多个基因，最终准确鉴定出关键蛋白NLRX1。找到“哨兵”NLRX1后，一个更根本的谜团必须得到解答：乙酰辅酶A如何传递信号？雷群英团队表现出了敏锐的科学直觉。他们首先排除了乙酰辅酶A的经典功能之一“乙酰化修饰”，然后大胆推测两者之间可能存在更直接的“对话”。为了证实这一点或许，团队设计了一种“分子钓鱼”：用生物素标记的乙酰辅酶A作为“诱饵”，在细胞复杂的环境中进行“拉力实验”。结果令人兴奋——NLRX1被成功“钓鱼”，证明两者可以直接结合。该团队追求成功，并通过更复杂的放射性配体结合实验测量了这种“对话”的准确“指数”。数据表明，该指标恰好在细胞内乙酰辅酶A的生理浓度范围内，并且处于竞争状态与许多“相似”的分子如琥珀酰辅酶A和丙二酰辅酶A一样，乙酰辅酶A与NLRX1的结合最强。研究小组得出的结论是，NLRX1 是乙酰辅酶 A 特有的独特“适配器哨兵”。基于这些证据，新的信号通路的清晰图景终于被勾勒出来。当营养充足时，高浓度的乙酰辅酶A充当“分子制动器”，特异插入NLRX1的LRR结构域，将其紧紧锁定在“休眠”状态，阻止线粒体自噬的启动。当营养缺乏或药物应激发生时，乙酰辅酶A浓度下降，“刹车”被释放。释放出来的NLRX1立即改变其构型并聚集成一个团队，主动招募自噬蛋白LC3，并开始选择性去除有问题的线粒体。为了获取证据，团队构建了无法结合乙酰辅酶A的nlrx1突变体。结果发现，“刹车失灵”导致线粒体自噬即使营养充足，也要非常活跃，就像油门卡住的汽车一样。该实验为乙酰辅酶A与NLRX1的相互作用提供了无可辩驳的证据。接下来，雷群英团队聚焦肿瘤中最常见的突变癌基因KRAS，尝试用基础科学解决临床问题。尽管KRAS抑制剂的出现给癌症治疗带来了希望，但耐药性一直是临床实践中“长期存在的问题”。研究小组发现，狡猾的肿瘤细胞在面对KRAS抑制剂时激活了一种意想不到的“自救”机制：药物上调acly蛋白，导致细胞内乙酰辅酶A水平降低。这种变化意外地引入了以 NLRX1 为中心的 ibo 线粒体自噬途径。通过像“大扫除”一样清理受损的线粒体，肿瘤细胞可以成功减少药物引起的氧化应激，从而避免杀伤和产生耐药性。破解这个机制直接指向一个新的方向w治疗方向。实验证实敲除NLRX1或使用线粒体自噬抑制剂mdivi-1可以显着增强KRAS抑制剂的抗肿瘤效果。这意味着针对“乙酰辅酶A-NLRX1”轴的联合治疗策略有望成为克服突变KRAS肿瘤耐药性的新方向，为癌症患者的治疗带来新的希望。多学科的积累赋予了团队“另辟蹊径”的智慧。肿瘤研究所2020级博士生沉晓说：“当我们坐在一起交谈、讨论时，我们会提出很多新想法，解决问题。”团队没有拘泥于单一技术，而是灵活运用突变体，运用测定法、亲和力测定、交联聚合等多种生化方法，突破了蛋白膜结合验证、全基因组筛选等技术难点，完成了多个突变体的无偏筛选。n 20,000个基因，建立了可靠的间接证据链，最终用可靠的数据说服了自然杂志的审稿人。日心云 崔秀琴 中国青年报·中国青年报记者 魏启猛 来源：中国青年报 （编辑：何鑫）